Kinazolin temelli kiral hidrazin-karbotiyoamitlerin sentezi, karakterizasyonu, fotofiziksel özellikleri ve enzim inhibisyon aktivitelerinin incelenmesi

Bu çalışmada, ilk olarak kiral HCT (10a/10b) bileşiklerinin sentezi gerçekleştirilmiştir. Literatürde bilinen yöntemlerle doğal aminoasit (L)-valinden başlanarak kinazolinon alkol 5a sentezlenmiştir. 5a’nın OH fonksiyonel grubu TBDMSCl ile korunarak 6a elde edilmiş; 6a’nın PhNEt₂ varlığında POCl₃ ile 4-konumundan klorlanması ve ardından NH₂NH₂·H₂O ile etkileştirilmesi sonucunda 7a ve 8a bileşikleri sentezlenmiştir. 8a’nın p-tolil ve 4-nitrofenil izotiyosiyanatlarla katılma tepkimeleri sonucunda 9a-b bileşikleri elde edilmiştir. Son olarak TBDMS grubunun TBAF ile uzaklaştırılmasıyla hedef bileşikler 10a-b sentezlenmiştir. Bileşiklerin fotofiziksel özellikleri saf su ile katyonik CTAB ve anyonik SDS sürfaktanlarının oluşturduğu misel ortamlarında incelenmiştir. Her üç ortamda absorpsiyon bant konumlarının genel olarak sabit kalması, misel yüzey yükünün durum elektronik yapısı üzerindeki etkisinin sınırlı olduğunu göstermiştir. 10a, CTAB ortamında en yüksek kuantum verimi (Φf = 0,937) ve 4409–5731 cm⁻¹ aralığında Stokes kayması ile güçlü ICT emisyonu sergilemiştir. SDS ortamında ICT emisyonunun konsantrasyonlarda belirginleşmesi, misel yüzey yükünün uyarılmış durum davranışını etkilediğini düşündürmüştür. 10b ise tüm ortamlarda tek bantlı, söndürülmüş ve küçük Stokes kaymalı floresans sergilemiş; p-nitro grubunun söndürücü etkisinin misel yüzey yükünden bağımsız olduğu değerlendirilmiştir. 25–55 °C aralığında absorpsiyon bant konumları sabit kalırken floresans şiddetleri sıcaklığa duyarlı bulunmuştur ve bu etki 10a’da belirgin olmuştur. HSA etkileşim çalışmalarında 10a’nın HSA emisyonunu söndürürken eşzamanlı ICT emisyonunu güçlendirmesi FRET ile uyumlu bulunmuştur. Stern-Volmer analizi, statik ağırlıklı karma söndürme mekanizmasına işaret etmiş; Ka değerlerinin 6,28x10²–2,25x10⁵ M⁻¹, donör–akseptör mesafelerinin ise 13,33–14,24 Å aralığında olduğu belirlenmiştir. 10b’nin HSA emisyonunu söndürmesine karşın, söndürme ve bağlanma parametrelerinin 10a’ya göre daha düşük olduğu görülmüştür. Her iki bileşik için ΔH > 0 ve ΔS > 0 ile tüm sıcaklıklarda negatif ΔG değerlerinin elde edilmesi, bağlanma sürecinde hidrofobik etkileşimlerin katkısının bulunabileceğini, sürecin termodinamik açıdan elverişli olduğunu düşündürmüştür. Enzim inhibisyon çalışmalarında 10a ve 10b AChE, BChE ve α-glukozidaz’a karşı referans bileşiklerle karşılaştırılabilir düzeyde aktivite göstermiştir. 10b’nin BChE inhibisyon değeri (IC₅₀ = 2.38 µM) takrine (IC₅₀ = 2.27 µM) yakın bulunurken, 10a’nın α-glukozidaz inhibisyon değeri (IC₅₀ = 3.45 µM) akarbozdan (IC₅₀ = 3.81 µM) daha düşük bulunmuştur. Bulgular, 10a ve 10b bileşiklerinin nörodejeneratif ve metabolik hastalıklarla ilişkili hedeflere yönelik çoklu biyolojik aktivite açısından değerlendirilebilecek umut verici bir yapı olduğunu göstermektedir. Gelecekte yapılacak farmakokinetik, toksikolojik ve yapısal modifikasyon çalışmalarının bu bileşiklerin klinik potansiyelinin değerlendirilmesine katkı sağlayacağı öngörülmektedir.

In this study, two novel chiral quinazoline-thiosemicarbazone compounds (10a and 10b) were synthesized from (L)-valine via a multistep route involving hydroxyl protection, chlorination, hydrazination, isothiocyanate addition, and TBDMS deprotection. Structures were confirmed by ¹H-NMR, ¹³C-NMR, and IR spectroscopy. Photophysical properties were investigated in water, cationic CTAB, and anionic SDS micellar systems. Absorption band positions remained invariant across all media, indicating that micellar surface charge does not significantly perturb the ground-state electronic structure. Compound 10a showed the highest quantum yield (Φf = 0.937) and strong ICT emission with Stokes shifts of 4409–5731 cm⁻¹ in CTAB. ICT emission in SDS became prominent only at higher concentrations, suggesting that micellar surface charge governs excited-state behavior. Compound 10b exhibited quenched, single-band fluorescence with small Stokes shifts in all media, confirming that the p-nitro group suppresses ICT emission independently of micellar surface charge. Temperature-dependent studies (25–55 °C) revealed invariant absorption band positions but temperature-sensitive fluorescence intensities, the effect being more pronounced for 10a. In HSA interaction studies, simultaneous quenching of Trp214 emission and enhancement of ICT emission upon addition of 10a was consistent with FRET. Stern–Volmer analysis indicated a predominantly static quenching mechanism with a dynamic contribution. Binding constants (Ka = 6.28×10²–2.25×10⁵ M⁻¹), donor–acceptor distances (r = 13.33–14.24 Å), and Förster critical radii (R₀ = 16.23 Å for 10a, R₀ = 20.98 Å for 10b) confirmed effective energy transfer. Compound 10b also quenched HSA emission but showed considerably lower binding and quenching parameters than 10a. Positive ΔH and ΔS values together negative ΔG at all temperatures indicated hydrophobic-driven, thermodynamically favorable binding for both compounds. Enzyme inhibition assays showed that 10a and 10b exhibited activities against AChE, BChE, and α-glucosidase comparable to reference compounds. The BChE inhibitory potency of 10b (IC₅₀ = 2.38 µM) was close to that of tacrine (IC₅₀ = 2.27 µM), while 10a demonstrated superior α-glucosidase inhibition (IC₅₀ = 3.45 µM) relative to acarbose (IC₅₀ = 3.81 µM). Overall, these results demonstrate that the quinazoline-thiosemicarbazone scaffold is a promising multitarget pharmacophore for neurodegenerative and metabolic diseases, warranting further pharmacokinetic, toxicological, and structural optimization studies.